抗生素耐药是目前人类和病原微生物战役的核心问题，这其中大量的革兰氏阴性菌由于具有β-内酰胺酶使得其对临床上广为应用的各种β-内酰胺抗生素耐药。为了解决抗生素耐药问题，日前来自美国多家制药企业的研发人员在Nature 杂志上发表文章，报道了他们设计并研发的一类新型抗生素化合物，可用于耐药性感染的治疗。
他们研发的起点是一类被称作diazabicyclooctane (DBO) 的细菌β-内酰胺酶抑制剂（BLIs）。文献报道该类化合物除可以抑制细菌β-内酰胺酶，还可以抑制细菌盘尼西林结合蛋白2（Penicillin-binding proteins，PBP2）展现出很好的体外抗菌活性。但是，作者也提出了一个疑问，为什么文献报道的PBP2抑制剂多有很好的体外抑菌活性，但是却很少看到体内抑菌作用的报道？
作者分析，这可能跟PBP这个靶点亚型有关，他们认为体内抗菌作用和PBP2选择性抑制作用并无相关性；相反，对PBP1和PBP3的抑制剂体内抗菌作用可能更好。为了验证这一猜测，他们以DBO类化合物为母核结构针对PBP三种亚型的蛋白结构进行了“合理药物设计（Rational Drug Design）”。
作者对PBP1、PBP2和PBP3的蛋白序列进行了比对，其中PBP3和PBP1的氨基酸序列351-522是完全一样的，进一步对它们的晶体结构进行了叠合分析，作者找到了切入点。他们用PBP2中Asp386、Asp389同PBP3中Asn351、Asn361与小分子相互作用的差异性实现选择性抑制。具体的结构信息和活性数据如下图表所示。
